Anthropic rapporte qu'un modèle de recherche interne a conçu des « minibinders » protéiques contre des neurotoxines de scorpion, et que des essais menés dans deux organismes de recherche sous contrat ont confirmé 17 des 211 conceptions comme liants. Les conceptions et leurs données de liaison sont publiées dans un jeu de données Hugging Face. Anthropic souligne que la liaison n'a été mesurée que sur des toxines recombinantes et ne prétend donc pas avoir produit un antivenin.
Pourquoi les scorpions
Les scorpions piquent 1,2 million de personnes ou plus chaque année et en tuent plus de 3 250, surtout des enfants dans des régions où l'accès aux soins est limité. Les antivenins existants proviennent des anticorps de chevaux immunisés, un procédé qui prend des mois. Ils ne couvrent généralement que quelques neurotoxines et sont coûteux ou rares dans de nombreux endroits. Les traitements ont peu de chances de rentabiliser leur coût de développement, ce qui explique que l'envenimation soit qualifiée de maladie tropicale négligée. Les toxines dangereuses se fixent sur les canaux sodiques des cellules nerveuses et font dysfonctionner les nerfs, ce qui peut conduire à une insuffisance cardiaque et à un œdème pulmonaire.
Le projet fait suite à l'étude d'août sur la conception de liants à partir d'une seule requête. Une équipe de Citrini Research, une société de recherche en investissement financier, avait demandé si Claude pouvait permettre à des non-spécialistes motivés de s'attaquer à un vrai problème de santé, et l'équipe sciences de la vie d'Anthropic a choisi l'antivenin contre le scorpion avec l'aide de Claude.
La campagne
Claude est parti de la requête de l'étude précédente, modifiée avec Citrini, et a travaillé pendant 64 heures dans Claude Science, en grande partie de façon autonome, avec quatre requêtes de suivi. Il a choisi des structures dans la Protein Data Bank et la base de données AlphaFold, ainsi que cinq points chauds par toxine, en ciblant cinq toxines issues de quatre régions : Cn2 (Mexique), Ts1 (Brésil), AaH I et AaH II (Afrique du Nord) et LqhIII (Moyen-Orient). Les toxines partagent un même repliement, mais ne sont identiques qu'à 26 % à 62 % en séquence, ce qui en fait un test pour des conceptions capables de se lier à plusieurs toxines à la fois, et réduirait le coût d'un cocktail universel.
- Échelle : 12 outils de conception ont généré 318 484 conceptions, en écartant tout ce qui ressemblait à une toxine ou à une protéine connue. Claude a effectué le co-repliement et le criblage de 553 052 paires conception-toxine, de l'ordre de 10 000 heures de GPU, et a retenu 180 conceptions. La plupart, dont le liant le plus fort, Cn2-B1, ne sont apparues qu'après la troisième requête de suivi.
- Les 211 : Claude a aidé l'équipe à en ajouter 31, pour un total de 60 conceptions à toxine unique (12 par toxine), 30 contre les deux toxines de la famille β, 30 contre les trois toxines de la famille α et 91 contre les cinq. Claude a envoyé les séquences par courriel à Twist Bioscience.
- Essais : Adaptyv Bio a exprimé les conceptions dans un système acellulaire et Twist Bioscience dans des cellules de rein humain, sous forme de fusions anticorps-Fc ; les deux ont mesuré la liaison par résonance plasmonique de surface. Un liant devait répondre dans les deux laboratoires, à chaque réplicat, avec une KD de 1 µM ou plus faible, et ne montrer aucun signal contre la protéine humaine sans rapport CLEC12A.
Résultats
17 des 211 conceptions ont satisfait aux critères, chacune contre une seule toxine : sept contre Cn2, quatre contre AaH II, quatre contre AaH I et deux contre LqhIII, et aucune contre Ts1. Onze des 60 conceptions à toxine unique étaient des liants (18 %), un taux conforme à celui des campagnes de conception de protéines habituelles ; les six autres liants provenaient donc de conceptions multitoxines, mais chacun ne se liait qu'à une seule toxine. Aucune conception multitoxine n'a satisfait aux critères pour plus d'une toxine. Anthropic avance comme explications possibles ses requêtes, les limites des outils et la biologie elle-même.
Les deux plus forts, Cn2-B1 et Cn2-B2, se sont liés à Cn2 dans la gamme nanomolaire à un chiffre dans les deux laboratoires. Trois anticorps et nanocorps de référence sont rapportés sous 1 nM contre Cn2 ou AaH II et protègent les souris : les anticorps restent donc la référence à battre. Lors d'expériences de compétition, les deux liants de Cn2 se sont fixés sur l'épitope de l'anticorps LR, ou à proximité, dont la neutralisation de Cn2 chez la souris a été rapportée, ce qui laisse penser qu'ils la neutraliseraient probablement aussi. Rien n'a été testé sur des cellules ni sur des animaux.
La suite
Pour faire progresser Cn2-B1, il faudrait une confirmation sur une toxine purifiée à partir de venin, des enregistrements de patch-clamp du courant des canaux sodiques et des tests de protection chez la souris, puis des études de sécurité, de stabilité, d'accessibilité financière et d'accès. Les experts extérieurs Susana Vázquez Torres (CNIO, Madrid) et Timothy P. Jenkins (Université technique du Danemark) y voient un premier pas prometteur. Selon Vázquez Torres, la liaison n'est plus le principal goulot d'étranglement, et l'impact réel viendra des étapes du processus qui dépassent la liaison. Cette annonce fait suite à l'ouverture du laboratoire de sciences de la vie d'Anthropic.